中大新聞網訊 （通訊員蔡衛斌）4月7日，中山醫學院、實驗動物中心蔡衛斌教授團隊與孫逸仙紀念醫院生殖醫學中心陳慧教授團隊合作在知名期刊Circulation Research上發表論文。研究首次提出“代謝-結構偶聯”是糖尿病心肌病的重要發病機制，糖尿病狀態下ACBP可作為同時改善心肌代謝和結構異常的雙效靶點，靶向干預ACBP可同步實現心肌代謝重塑（恢復底物代謝靈活性）和結構修復（解除ACBP-MyBPC3病理互作），有望成為改善DCM的潛在治療靶點。
團隊通過多維度研究體系發現伴有心臟收縮和舒張功能障礙的糖尿病小鼠心臟表現出增強的脂質代謝和受損的超微結構。通過分析4個2型糖尿病（T2DM）心肌轉錄組公共數據集，發現酰基輔酶A結合蛋白（ACBP）是糖尿病心肌中上調的重要脂代謝基因。團隊構建了心肌細胞特異性敲除ACBP小鼠（α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠），表現出T2DM誘導的心臟重塑和心功能障礙的減輕。進一步利用13C標記的葡萄糖和棕櫚酸進行了同位素標記的代謝流示蹤分析，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠心臟中葡萄糖氧化增強而脂肪酸利用減少，ACBP缺失使糖尿病心肌代謝重編程和代謝補償改善心肌能量供應。
為了進一步探究代謝和結構耦聯的分子基礎，團隊通過Co-IP聯合質譜技術發現ACBP與心肌骨架結構蛋白MyBPC3直接結合，高分辨率透射電鏡三維重構顯示，ACBP-MyBPC3相互作用阻礙了橫橋結構的形成，導致粗/細肌絲交聯結構減少，抑制心肌收縮。同時ChIP-seq和Luciferase Assay證實，PPARγ-ACBP軸是糖尿病心肌代謝-結構偶聯的關鍵調控通路。
論文鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.326044
